細胞增殖和死亡是維持生命體發(fā)生發(fā)展不可少的環(huán)節(jié)。正常情況下，機體會通過細胞程序性死亡這一主動機制清除“多余”細胞或即將特化的細胞，從而維持增殖細胞和死亡細胞在數(shù)量上的平衡。癌癥或其他疾病的發(fā)生與細胞穩(wěn)態(tài)失衡有關，為此科學家們已經(jīng)開始探索利用細胞程序性死亡機制治療多種疾病的方法。

當?shù)貢r間5月5日，由美國麻省理工學院霍華德•休斯醫(yī)學院的研究人員發(fā)表在Nature期刊的一項題為Replication stress promotes cell elimination by extrusion的研究報告提出，除細胞程序性死亡之外，機體內(nèi)存在另一種細胞主動消亡的機制，這也就意味著，人們在面對癌癥等疾病時或許還有另一條抑制疾病發(fā)生和發(fā)展的“通路”。

報告指出，這種新的細胞消亡機制是一種由復制應激反應介導的“細胞擠壓”（Cell extrusion）過程。在這個過程中，機體可如擠黑頭一般將多余或特化的細胞“擠壓”出生存環(huán)境，從而維持或恢復細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

該報告的通訊作者、麻省理工學院生物學教授H. Robert Horvitz說：“DNA復制應激是癌前或癌細胞的特征之一。我們發(fā)現(xiàn)，這種復制應激反應造成的細胞擠壓可能是一種腫瘤抑制機制，這為探索癌癥及其他疾病提供了新的思路。”

秀麗隱桿線蟲胚胎（綠色）在發(fā)育過程中擠壓出一個細胞（圖像中心的洋紅色細胞）

自上世紀70年代起，H. Robert Horvitz便開始借助秀麗隱桿線蟲（C. elegans）探索“細胞死亡”的背后機制，并憑借在器官發(fā)育和細胞程序性死亡方面的貢獻，成為2002年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者之一。研究過程中，他發(fā)現(xiàn)在秀麗隱桿線蟲發(fā)育的過程中，一共會產(chǎn)生1090個細胞，其中131個細胞通過細胞程序性死亡機制消亡，并且Ced-3是誘發(fā)細胞凋亡的主要基因之一。

在2012年7月發(fā)表于《Nature》的另一篇文章中，Horvitz進一步提出，如果通過敲除Ced-3基因造成細胞程序性死亡機制失效，131個ABplpappap細胞（注定凋亡的細胞）¹中的一部分將通過細胞擠壓這一“備用”機制從生存環(huán)境中脫落，從而消亡。

為了探索細胞擠壓的背后機制，在這項最新試驗中，研究人員對秀麗隱桿線蟲ORFeome RNAi庫中11511個基因進行了篩查，從而找到了14個在細胞周期的DNA合成期（S期）起作用，并且能夠產(chǎn)生“Tex”（ two excretory cells）表型的細胞周期基因，其中13種基因僅在細胞程序性死亡機制失效（ced-3缺失）的環(huán)境中出現(xiàn)。“Tex”表型基因是促進細胞脫落的pig-1基因¹的等位基因，這也就意味著這13個基因可能在細胞擠壓機制中起作用。

在細胞擠出中具有潛在作用的14個基因

究竟誰是促進細胞擠壓機制的“主力選手”？研究人員逐個敲低了13個基因的表達，并用延時共聚焦顯微鏡追蹤了不同條件下ABplpappap細胞被擠出生存環(huán)境的過程，發(fā)現(xiàn)cye-1和cdk-2這兩個基因是細胞擠壓機制的必要基因。

更為重要的是，這些細胞在被擠出前均已進入了細胞周期，開始進行DNA復制，但是隨后的發(fā)展卻受到阻滯，并表現(xiàn)出復制應激的多種特征。這說明，復制應激可能直接促成了細胞擠壓機制。

為了驗證這一猜想，研究人員對ced-3缺失模型中編碼關鍵復制應激反應蛋白的基因進行了RNA干擾（RNAi），發(fā)現(xiàn)這些經(jīng)過處理的基因均產(chǎn)生了Tex表型，說明復制應激反應途徑同樣是促成細胞擠壓機制所必需的因素。

復制應激反應與細胞擠壓相一致并促進細胞擠壓的發(fā)生

由復制應激反應介導的細胞擠壓是否具有進化上的保守性呢？研究人員在哺乳動物細胞中進行了驗證，通過使用2mmol / L具有抑制作用的羥基脲（HU）誘導犬腎上皮（MDCK-II）細胞DNA復制應激，并用延時顯微鏡觀測細胞擠出的速率。

結果顯示，HU處理使MDCK-II單層細胞的細胞擠出率比對照組快了3倍以上，并且這些被擠出的細胞大多停滯在S期。不僅如此，在哺乳動物細胞中，廣為人知的抑癌基因p53同樣參與了細胞擠出的過程，并且激活該基因足以在沒有復制應激發(fā)生的情況下誘導細胞擠出機制。

該報告的主要作者、麻省理工學院博士后Vivek Dwivedi說：“p53在細胞擠出機制中的作用表明，該基因除了具有抑癌作用之外，或許也可通過促使癌細胞或癌前細胞被擠出，從而達到預防或治療癌癥的作用。”

總之，這項研究表明，與細胞程序性死亡機制相同，細胞擠出機制可能是細胞消亡的原始形式之一，并且該過程由復制應激反應誘導，這為人們探索更多疾病療法開辟了新的思路。

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來源：生物探索

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